北大人民医院何权瀛:新冠疫苗应用中可能遇到的几个问题_月林堂,无创轻柔正骨

2021-01-07 作者 elbert

北大人民医院何权瀛:新冠疫苗应用中可能遇到的几个问题

2021-01-07 09:43
来源:搜狐健康

原标题:北大人民医院何权瀛:新冠疫苗应用中可能遇到的几个问题

来源 | 医师报

作者 | 北京大学人民医院呼吸与危重症医学科 何权瀛

编辑 | 郜冰蕙

新型冠状病毒感染的爆发引起了新型冠状病毒肺炎的全球大流行,至今尚未看到本病流行的高峰。目前针对COVID-19感染仍旧缺乏有效的治疗手段,尚未见经过严格的随机、双盲、安慰剂对照研究证实抗病毒药物可供临床使用,而群体免疫的获得需要依靠病毒的自然感染或有效疫苗接种,因此新冠疫苗的大规模接种已经成为众望所归的终止新冠疫情最有效的手段。目前看来只有新冠疫苗能够提供当今世界防控新冠疫情所急需的长期保护,而治疗模式无法做到这一点。据悉目前全球已有176个新冠疫苗研发项目,其中33个疫苗进入临床试验阶段,其中8项研究已经公布结果。

世界卫生组织(WHO)此前曾经表示,研发新冠疫苗至少需要12个月以上的科学严谨的临床前研究及临床试验研究,这是确保新冠疫苗安全性和有效性是必不可少的环节。目前各国正在使用各种技术和平台研究多种后选新冠疫苗,包括病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗(nRNA疫苗和DNA疫苗)、减毒疫苗和灭活疫苗,截至2020年10月29日WHO统计显示全球有201种新冠疫苗正处在不同的研发阶段,正在进行临床前研究的有156种,进入临床试验研究的有45种,其中已有10种进入三期临床试验阶段,包括4种病毒载体疫苗、三种灭活疫苗、两种核酸疫苗和1种重组纳米颗粒疫苗。我国的疫苗研发工作处于国际领先地位,已有10多种进入临床试验。其中灭活疫苗和腺病毒载体疫苗两种技术路线,供4个疫苗进入3期临床试验阶段,分别在阿根廷(BBIBP-CorV)、巴西(Vero cell)、阿联酋(PiCoVace)

和巴基斯坦(Ad5-nCov)进行,总体进展顺利,到目前为止已有超过6万名受试者接种,目前仅发现少数不良反应,多为轻度。

焦点一:新冠病毒是否会发生变异

目前大家比较担心的问题之一是今后新冠病毒是否会发生变异。据报告目前全球数据库中已有近15万条新冠病毒的基因组序列。通过对8万条以上高质量的病毒基因组序列进行比较分析研究,结果表明该病毒变异不大,属于正常范围内变异积累,对于新冠疫苗的研发尚未造成实质性的影响。专家解释这是因为一方面目前国内外新冠疫苗研发的抗原设计,主要针对新冠病毒S蛋白,通过对上万条新冠病毒基因组序列进行分析比较,发现新冠病毒S蛋白相对比较稳定;另一方面现有的S蛋白的个别位点发生突变,对抗原结构和免疫原性影响较小,已有的研究证实目前正在实验中的疫苗能够有效中和变异的疫苗。但是,最近英国卫生大臣马修.汉考克报道,发现英国至少有60个地区记录到新冠病毒感新变种,该病毒传播速度很快,感染病例已超过1000例。同时荷兰、澳大利亚等国也有相应的报道,此外,最近南非又有新冠病毒发生了与英国不同变异的报道。这些都是值得大家密切关注的大事。

焦点二:注射疫苗后的有效期问题

新冠病毒抗体有效期到底有多长?据湖北武汉地区新冠肺炎患者康复期病毒抗体IgM和IgG测定,病后3个月抗体水平即出现不同程度下降,同样有效的资料显示,注射新冠疫苗后其免疫效果也只能维持3个月左右,因此其免疫保护作用的时间是有限的。如果1次注射疫苗后世界范围内仍有疫情存在,哪怕是小范围的散发,恐怕也还得再次注射疫苗。此外,疫苗不是万能的药物,注射疫苗不可能一劳永逸的帮忙我们彻底战胜新冠肺炎,目前我们能做的就是在疫苗帮助下迅速实现群体免疫,把疫情控制在很小范围内,然后我们才可以重新恢复到日常状态。

与此相关的另一个问题是大家对于重复感染带来的有关疫苗保护效能的担忧。到目前为止全球共报道过5例新冠病毒重复感染病例,引发了广泛的关注。中国香港、和美国内华达两地的病例研究,对比新冠肺炎患者前后两次患病的病毒序列,结果显示:这两例患者两次患病均源于两种不同的毒株,证实为重复感染,而不是感染复发。今年8月底美国内华达州大学公布了全球第二个新冠病毒2次感染的确诊病例,这名美国病人先后两次感染不同亚型的新冠病毒。第一次症状轻微,没有住院,第二次却因为病情严重需要住院,接受治疗。专家推测如果第一次感染用疫苗来代替,很可能出现同样的结果。这些重复感染的病例提示我们新冠疫苗尚无法提供针对Covid-19的终身保护,或针对不同毒株的预防效果。

焦点三:注射新冠疫苗的风险与挑战

目前注射新冠疫苗仍要面对某些风险和挑战,除了注射后局部症状和发热、乏力等全身症状外,疫苗接种后还会出现使病情加重的情况,需要引起格外关注,包括抗体依赖性增强(Antiboby-dependent enhancement,ADE)效应和疫苗相关增强性呼吸疾病(vaccine-associated respiratory disease,VAERD)。

  1. ADE效应:ADE效应是指自然感染或接种疫苗后获得的抗体与病毒结合之后不仅没能中和病毒,反而会增强病毒的感染能力。这种效应是由抗体Fc段介导,其机制是病毒-抗体复合物与表达抗体Fc受体的细胞结合能力增强,促进病毒进入细胞,最终加剧感染(5),当抗体浓度低、亲和力弱,而未能有效中和病毒时更容易发生ADE效应,这就是说如果你仅对其中某种病毒亚型产生抗体,却又感染了另外一种病毒的亚型就会出现ADE效应。比如说现在你生活在一个疫情较轻的地区,注射了一针新冠疫苗,反而有可能是发生ADE诱因。从群体的角度讲如果一款疫苗的保护性不强,贸然进行大范围接种的话,很有可能会帮助病毒产生绕过人体免疫系统的新突变。这是因为注射一款质量较差的疫苗,相当于给病毒提供了一个选择性的压力,逼迫病毒加快进化速度,以便逃避免疫系统的攻击。但是,ADE在人类冠状病毒疾病中是否存在尚不明确,新冠疫苗是否会诱发ADE效应仍不清楚。
  2. VAERD:本病最初发现于RSV疫苗临床试验中,其产生的原因是当病毒抗体仅仅结合但未能成功中和病毒时免疫复合物沉积和补体被激活,同时,免疫过程中导致的过敏性炎症,即Th2细胞免疫反应,炎症反应导致气道高反应,小气道阻塞等(5)。最近美国已有报告1名医护人员接种了辉瑞公司生产的新冠疫苗后出现严重过敏反应,值得警惕。

焦点四:III期临床试验要解决什么问题

目前世界上流行的新冠病毒到底有几种亚型?ADE到底是不是新冠肺炎的普遍现象?某一款疫苗到底能不能预防感染?什么样的人能够获得保护?注射疫苗后会发生哪些不良反应?预防感染的效果能够维持多久?这些问题仅仅通过2期临床试验是回答不了的,必须经过大规模3期临床试验才能回答这些问题。然而,据悉中国目前已有5种疫苗分别在阿联酋、巴西、巴基斯坦、和秘鲁等国家进行。人们对此不无担心,因为众所周知,中国人与上述四国人相比,无论是种族基因、生活习惯、还是心理状态都有很大不同。在这些外国人身上进行的3期临床试验得到的结果再用于国人是否合适?换言之,在上述4国人群中进行的3期临床研究获得的各种结果是否能真正代表国人的真实情况,这恐怕需要在实践应用中具体验证。在我国大规模接种新冠疫苗前应当考虑到这一问题。

焦点五:疫苗的有效性和注射疫苗的人群比例问题

新冠疫情让群体免疫成为热门话题,在这个概念的传播过程中出现不少误解。事实上群体免疫是传染病预防的核心概念,大部分人类传染病最终都是靠它来解决的,不过古时候人类为了实现群体免疫付出了惨痛的代价,而现代人则可依靠疫苗加速这一过程只需要付出极小的代价。

对群体而言,在绝大多数情况下注射疫苗是合算的。这样做的目的不仅是保护个人,更重要的是形成群体免疫。然而不打疫苗也不一定会得病,打了疫苗也不一定会不得病,有时还要冒一定风险,新冠疫苗今天获批了,明天你一定会去注射么?这一问题的答案并不像人们想象的那么简单。人类天生具有自私的本能,常常不愿意为陌生人的利益做出牺牲,这一点与疫苗的逻辑正相反。

衡量传染病传播能力的指标是基本传染数(RO),即一名感染者平均可以再传染给多少人,只要给出一种传染病的RO值,科学家就可以计算出阻止这种传染病继续传播所需要的最低免疫人群比例。因此群体免疫比例和某种传染病的RO值有关,现在已知新冠病毒的RO值大约是3,根据经典的计算模型可以算出新冠病毒感染群体免疫的阈值大约为60%。但是这种计算还需要与实际情况相结合,如果人群改变行为模式,比如实行严格社交距离规则,那么实现群体免疫的阈值可能会低一些。

群体免疫是实施防疫的终极目标。在一个已经实现群体免疫的人群里,无论你的免疫力多差,或者因为某种原因疫苗对你没有用处,你都会受到保护,这就是群体免疫的价值所在。事实上对于那些免疫力缺陷的老弱病残来说,群体免疫是他们的重要保护伞。问题在于要想达到群体免疫的保护效果,人群中的大部分人都必须注射疫苗,不管他们怕不怕这种传染病,或者这种疫苗的不良反应有多大,这就要求大多数人都必须具备奉献精神。然而即使一种疫苗一点不良反应都没有,仍有一些人不愿意花钱去接种,而是更相信自己的运气和体质。这样一来群体免疫就难以实现,最终倒霉的还是那些体质不佳、免疫力不强的老弱病残人员。人类的自私天性剥夺了这些弱者的唯一希望,而科学再强大也无法改变人性中的自私性。

设想一下如果国家实行全民接种政策,政府要求大家都去注射疫苗,但某些自私的家长偷偷的让孩子不去打疫苗,这个孩子仍会享受到群体免疫的保护而不必承担注射疫苗的风险,对于这个孩子来说是很划算的做法,问题在于如果大家都像这位家长一样,群体免疫就无法实现。牺牲小我成全大我这就是预防接种疫苗的核心逻辑。

据报告英国伦敦国王学院的研究者的名义调查显示,只有53%的英国人回答说他们肯定或几乎肯定会打,16%回答肯定不打,其余人持观望态度。美国公众广播电台(NPR)和公共电视台(PBS)联合进行名义调查,发现只有60%的美国人愿意打疫苗,35%的美国人不愿意。如果这些调查结果属实的话,将严重影响新冠疫苗预防效果。根据美国纽约城市大学公共卫生学院教授布鲁斯·李的计算,如果只有75%的人愿意打疫苗的话,那么新冠疫苗必须达到70%的有效率才能预防新冠疫情的爆发,必须达到80%的有效率才能扑灭已有的疫情。如果愿意打疫苗的比例降低到60%,那么疫苗的有效率至少需要达到80%才能预防新冠疫情的爆发,而要想扑灭已有的疫情,那么新冠疫苗的有效率必须达到100%。

很多研究表明虽然新冠病毒达到群体免疫的阈值为60%,然而由于种种原因,很多人是不愿或不会去打疫苗的,因此大家如果想要恢复到疫情之前的生活状态,疫苗的有效率至少要达到80%以上才行。目前已上市的很多疫苗还达不到这么高的保护率。如果新冠疫苗达不到这样高的保护率怎么办,唯一的办法就是努力提高接种率,这就要求现有的疫苗不良反应更低,公众对注射疫苗的安全性更有信心。假如明年年初某几款疫苗上市,数百万人排队接种,但其后很快出现严重不良反应甚或注射疫苗后又被感染,必然会影响到疫苗接种的普及率。相反,如果疫情因为严格的隔离措施和逐渐增多的免疫人群而逐渐缓和,那些尚未接种疫苗的人又会犹豫,接种率又会下降,结果到了明年年底,疫情会再度出现反弹,于是只好再次关闭国境,重新开始居家隔离,大家一夜之间再次回到解放前。这样的事情不是不可能发生的,关键就看未来几个月疫苗行业如何行动,大家如何选择。

最有可能的情况是,直到明年年底世界上相当多的人尚无可能接种疫苗,因为按照目前的生产能力和进度估算,各国监管部门以最快速度审批疫苗,到明年年底疫苗的总产量也很难突破40个亿,考虑到疫苗接种过程中会出现的报废率以及不少人可能需要注射2针,所以到明年年底有可能只有四分之一左右的人有机会接种疫苗,当然发达国家接受的比例会比这高一些,但发展中国家则很难保证。疫苗的分配是一个涉及到政治、经济和政策的复杂问题,然而新冠病毒是不分国界的,只要世界上一个国家没有控制疫情,隔离措施就难以彻底取消,国际旅行也无法完成常态化,学生们依旧需要关在家里上网课。我们需要以科学和冷静的态度对待疫苗,被大家寄予厚望的新冠疫苗距离拯救全世界还有很长的路要走。世界卫生组织总干事谭德塞4日表示,新冠疫苗研发进展使人们开始看到“隧道尽头的光芒”,但要结束新冠大流行仍有很长的路要走,即使疫苗已推出,人们也需坚持遵守防控措施。

参考文献

1.国家卫生健康委员会.新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)[EB/OL].2020年8月.国卫办医函【2020】680号

2.World Health Organization.DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines-28 August 2020[EB/OL].[2020-08-31].

3.Kelvin KWT, Ivan FNH,Jonathan DI,et al. COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing[J].Clin Infect Dis,2020

4.Richard LT,Joel RS,Paul DH,et al. Genomic Evidence for a Case of Reinfection with SARS-CoV-2[J].A vailable at SSRN

5.Graham BS.Rapid COVID-19 vaccine development[J]. Science,2020(368):945-946

6.袁越。新冠疫苗获批了,你会打吗。三联生活周刊,2020,38:76-88

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