颅内动脉瘤的全基因组关联研究终于来了,这些基因风险位点值得注意!_无创轻柔正骨,月林堂

2020-12-17 作者 elbert

原标题:颅内动脉瘤的全基因组关联研究终于来了,这些基因风险位点值得注意!

颅内动脉瘤(IA)是一种气球状的扩张病变,通常位于颅内动脉的分支处,世界上约3%的人口患有IA。IA破裂会引起动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH),这是一种严重的中风,约有三分之一的aSAH患者死亡,另有三分之一的aSAH患者生活无法自理[1]。研究显示,IA的平均发病年龄为50岁,年龄≥50岁的女性其发病率是该年龄段男性的两倍。值得注意的是,IA存在明显的遗传倾向,一项针对双胞胎的研究显示,aSAH遗传易感性为41%[2]。

家族性IA在遗传学中的既往研究[3]

已知IA生成机制与遗传学密切相关,因此,其相关易感基因是目前IA遗传学研究的热点。家族性IA为从遗传学角度研究IA的发病机制提供了很好的切入点。家族性IA是指在一级亲属或一级和二级亲属中均出现≥2个亲属被确诊为患有aSAH或有未破裂动脉瘤[4]。

随着对家族性IA研究的深入,科学家发现多个家族性IA相关基因突变位点。来自日本学者的研究显示,日本IA家系患者CDKN2BAS基因上的rsl333040位点出现了T等位基因,提示CDKN2BAS基因的第7和第15内含子携带的等位基因rsl333040-T可能为IA的相关致病基因,该结果也被其他的学者所证实。该位点上rsl0757278和rsl333045多态性亦与家族性IA发病明显相关[5]。

图1: rsl0757278和rsl333045多态性亦与家族性IA发病明显相关

有学者通过DNA连锁研究得出13个基因位点与IA显著相关(1p34.3-p36.13,4q32.25,p15.2-p14.3,5q22-q31,7q11,8p22,11q24-q25,12p12.3,13q14.12-q21.1,14q22,14q23-q31,19q13,Xp22),最终,6个基因区域(1p34-36,4q32,7q11,14q22,19q13,Xp22)在2个以上的独立研究中被发现,证明以上6个区域与IA发生相关,为寻找IA的遗传学机制提供了有利信息[6]。

全基因组分析使家族性IA研究出现新突破

随着全基因组外显子测序技术的出现,对家族性IA研究有一些新的发现。IA的遗传模式尚不清楚,常染色体显性遗传可能是最常见的遗传方式,在家族性和散发性IA病例中发现与染色体1p34.3-36.13、7q11、19q13.3和Xp22有关,而全基因组研究以CDKN2BAS和SOX17基因的证据最强。

随着全基因组关联研究(GWAS)的发展,科学家已经可以实现对遗传的多基因模型分析。2020年11月16日,荷兰学者在Nature Genetics杂志上发布了一项研究,使用IA的GWAS确定了17个风险位点和遗传重叠与临床危险因素。该研究纳入了对10,000例破裂和未破裂的IA病例以及300,000例欧洲和东亚血统的对照进行了GWAS,发现了17个风险基因座,其中11个是以往没有报道过的。这一研究揭示了IA的多基因架构,并解释了超一半IA病例的疾病遗传力,揭示破裂和未破裂的IA之间存在高度遗传相关性[7]。

图2: Genome-wide association study of intracranial aneurysms identifies 17 risk loci and genetic overlap with clinical risk factors

1、研究方法

研究人员对10,000例破裂和未破裂的IA病例以及300,000例欧洲和东亚血统的对照进行了全基因组关联研究(GWAS)。并使用了最新的技术来分析遗传基础结构,包括LD评分回归、遗传相关分析、孟德尔随机化和药物靶点富集分析。

2、研究结果

在该研究中,发现了17个基因风险位点,其中有11个新基因风险位点,分别为SLC22A5/SLC22A4/P4HA2 (chromosome (chr) 5)、NT5C2/MARCKSL1P1 (chr10)、FGD6/NR2C1 (chr12)、PSMA4 (chr15) and BCAR1/RP11-252K23.2 (chr16)、SOX17、6q16.1、10q23.33、11p15.5、12p12.2、12q21.22和20p11.23。值得注意的是,标记中的突变点解释了超一半IA病例的疾病遗传力,且遗传力是多基因的。破裂和未破裂IA之间的风险位点高度相似,这些特征之间的遗传相关性接近100%。

图3: GWAS荟萃分析关联结果[横轴表示染色体位置;纵轴表示该关联的-log 10(P值)]

3、研究结论

该研究中,研究人员发现基于单核苷酸突变(SNP)的遗传力为21.6%,约可解释了50%以上的遗传易感性。且有力的证据表明,大多数IA遗传力是多基因的。该研究的结果进一步突出了IA遗传结构的几个主要特征。首先,研究确定了内皮细胞是IA破裂风险中的关键细胞类型。其次,在375个测试性状中,吸烟和血压易感性是IA的主要遗传危险因素。第三, IA与其他中风类型之间以及IA与AAA之间,遗传相关性是主要驱动因素。最后,该研究发现了抗癫痫药和性激素在IA中存在多效性特征。

IA发病机制探索的未来新方向

在许多年前,Frances Murphey描述了Murphey氏突起,指的就是动脉瘤的破裂点(在不规则动脉瘤中),其有时可以在蛛网膜下腔出血后观察到,动脉瘤不规则对应更高的破裂风险是合理的,对于动脉瘤的形成过程,科学家提出4种假说:(1)形成迅速,并快速破裂的动脉瘤(几天至几周时间内);(2)缓慢形成并在几年内破裂的动脉瘤;(3)形成缓慢,未破裂动脉瘤;(4)动脉瘤形成达到10mm后停止生长。

鉴于IA的高危险性,近年来,科学家们一直致力于探讨IA的具体发病机制,以期可做到防范于未然。而GWAS法检测IA基因风险位点,可确定是否存在相关的位置候选基因,却忽略了某些未知的与IA发病相关的功能候选基因。相对于其他的测序技术,近年快速发展的WGS技术是利用高通量测序平台对不同个体或群体进行全基因组测序,并在个体或群体水平上进行全面的生物信息分析,WGS可全面挖掘DNA水平新的和稀有的遗传变异,可检测到颅内动脉瘤患者基因组内较大的结构性变异及基因拷贝数变化等,为筛选颅内动脉瘤易感基因,研究颅内动脉瘤发病及遗传机制提供更全面、更可靠的遗传信息。但是目前采用WCS技术对颅内动脉瘤进行的遗传学研究及其少见,这是值得探索的问题。

参考文献:

1. Nieuwkamp, D.J., et al., Changes in case fatality of aneurysmal subarachnoid haemorrhage over time, according to age, sex, and region: a meta-analysis. Lancet Neurol, 2009. 8(7): p. 635-42.

2. Korja, M., et al., Genetic epidemiology of spontaneous subarachnoid hemorrhage: Nordic Twin Study. Stroke, 2010. 41(11): p. 2458-62.

3. 张振, 赵岩, and 杨新宇, 颅内动脉瘤发生的分子基础和遗传学研究进展. 中华神经外科杂志, 2017. 33(1): p. 103-106.

4. Mackey, J., et al., Affected twins in the familial intracranial aneurysm study. Cerebrovasc Dis, 2015. 39(2): p. 82-6.

5. Olsson, S., et al., Association between genetic variation on chromosome 9p21 and aneurysmal subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011. 82(4): p. 384-8.

6. Kim, C.J., et al., Identification of an autosomal dominant locus for intracranial aneurysm through a model-based family collection in a geographically limited area. J Hum Genet, 2011. 56(6): p. 464-6.

7. Bakker, M.K., et al., Genome-wide association study of intracranial aneurysms identifies 17 risk loci and genetic overlap with clinical risk factors. Nature Genetics, 2020. 52(12): p. 1303-1313.返回搜狐,查看更多


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